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    抗过敏性药物贝他斯汀及其合成工艺介绍

    • 分类：行业动态
    • 发布时间：2023-05-06 15:18
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    【概要描述】苯磺酸贝他斯汀是由日本田边(Tanabe Seiyaku)制药株式会社和日本宇部(Ube Industries)兴产株式会社联合研发，2000年7月3日获日本PMDA批准上市，2009年9月8日获美国FDA批准上市。贝他斯汀是抗组织胺类药物H1受体拮抗剂，对组胺H1受体具有选择性的抑制作用，同时能够抑制嗜酸性粒细胞向炎症部位的浸润，抑制活化嗜酸性粒细胞IL-5的生成，减轻过敏炎症，常用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹等。苯磺酸贝他斯汀很少进入脑内，无镇静作用，抗胆碱作用与抗组胺作用相分离，其它不良反应极小，具有优良的药效学作用和临床效果，作用强度优于酮替芬、特非那定、西替立嗪、依匹那丁。

    抗过敏性药物贝他斯汀及其合成工艺介绍

    【概要描述】苯磺酸贝他斯汀是由日本田边(Tanabe Seiyaku)制药株式会社和日本宇部(Ube Industries)兴产株式会社联合研发，2000年7月3日获日本PMDA批准上市，2009年9月8日获美国FDA批准上市。贝他斯汀是抗组织胺类药物H1受体拮抗剂，对组胺H1受体具有选择性的抑制作用，同时能够抑制嗜酸性粒细胞向炎症部位的浸润，抑制活化嗜酸性粒细胞IL-5的生成，减轻过敏炎症，常用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹等。苯磺酸贝他斯汀很少进入脑内，无镇静作用，抗胆碱作用与抗组胺作用相分离，其它不良反应极小，具有优良的药效学作用和临床效果，作用强度优于酮替芬、特非那定、西替立嗪、依匹那丁。

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    苯磺酸贝他斯汀是由日本田边(Tanabe Seiyaku)制药株式会社和日本宇部(Ube Industries)兴产株式会社联合研发，2000年7月3日获日本PMDA批准上市，2009年9月8日获美国FDA批准上市。贝他斯汀是抗组织胺类药物H1受体拮抗剂，对组胺H1受体具有选择性的抑制作用，同时能够抑制嗜酸性粒细胞向炎症部位的浸润，抑制活化嗜酸性粒细胞IL-5的生成，减轻过敏炎症，常用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹等。苯磺酸贝他斯汀很少进入脑内，无镇静作用，抗胆碱作用与抗组胺作用相分离，其它不良反应极小，具有优良的药效学作用和临床效果，作用强度优于酮替芬、特非那定、西替立嗪、依匹那丁。

    图 | 苯磺酸贝他斯汀化学结构式

     
    米内网数据显示，中国公立医疗机构终端贝他斯汀片剂快速增长，2018年销售额达4495万元，生产企业仅有原研药田边三菱制药。2019年国内仿制药成功获批上市。2018年贝他斯汀全球销售额为4.74亿元人民币，临床应用前景广阔。随着工业化进程的深入，空气污染指数大幅提高，过敏性炎症发病率逐渐增高。临床应用证实，苯磺酸贝他斯汀具有起效快，嗜睡等不良反应发生率低等优势。

     

    鉴于苯磺酸贝他斯汀的显著疗效以及广泛应用，该药物的高效合成引起药物合成工作者的高度兴趣。关于苯磺酸贝他斯汀的合成工艺路线有很多，主要涉及以下4条工艺路线。

     

    工艺路线1：以廉价易得的2-吡啶醛和对氯溴苯为原料，通过格式反应、卤代、亲核取代、水解、拆分、取代，最后与苯磺酸成盐，得到光学纯苯磺酸贝他斯汀。

    图 | 工艺路线1

     

    工艺路线2：还是2-吡啶醛和对氯溴苯为原料，前几步与路线1一致；后续通过先水解、再拆分、最后与苯磺酸成盐的方法，生成光学纯苯磺酸贝他斯汀。

    图 | 工艺路线2

     

    工艺路线3：以2-吡啶甲酸和氯苯为原料，通过傅-克反应、贵金属催化手性还原、醚化、水解、取代、最后与苯磺酸成盐，得到光学纯苯磺酸贝他斯汀。

    图 | 工艺路线3

     

    由于前面几条工艺路线涉及到了成盐拆分，操作步骤繁琐、收率低、生成成本偏高，另外第三条工艺路线涉及贵金属催化剂，催化剂的使用导致合成路线成本偏高，这些路线都不利于工业化生产。

     

    我们通过凯时AG运营商生物自有羰基还原酶酶库对第一步工艺进行高通量筛选，完美的避开了贵金属催化剂的使用。工艺路线4：还是以2-吡啶甲酸和氯苯为原料，通过傅-克反应得到注册起始物料，然后使用羰基还原酶（KRED），高选择性和高转化率的拿到关键中间体01、随后通过水解、取代、最后与苯磺酸成盐，得到光学纯苯磺酸贝他斯汀。

    图 | 工艺路线4

    生物酶催化技术是实现绿色化学的最佳解决方案之一,与传统化学合成相比具有诸多优势：生物酶催化避免使用有毒催化剂,可以使反应在温和条件下进行,产生较少的副产物和三废,有效缩短合成路线,提供更高的催化效率和立体选择性,实现低成本、高质量生产。生物酶催化技术作为绿色化学的重要组成部分,已经广泛应用于重磅药物及药物关键中间体的生产中，这也说明了行业未来的发展趋势，嫁接生物催化技术将会成为新药开发合成工艺过程的一个常选项。
     
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